雅创医药CMO刘确：CMO代表着公司临床研发风格

中国的创新药行业正在开始一个新的转折向——FIC、BIC迸发，这既需要制药企业更关注未被满足的临床需求，也需要企业更具国际化视野。制药企业的CMO在这场转折中扮演着重要的角色，是制药企业研发风格的旗帜，也是企业获得投资者认可的“能力”。对于转折中的中国药企而言，选择一位合适的CMO至关重要，他们需要拥有丰富的临床开发经验，还要足够“接地气”。

雅创医药CMO 刘确

Q=E药经理人

A=雅创医药CMO 刘确

Q：你的职业生涯中有哪些关键节点？

A：我曾就职于Ionis Pharmaceuticals（原名ISIS Pharmaceuticals），这是一家做反义核苷酸技术的生物技术公司，我当时的职位是项目负责人，主要负责心血管代谢疾病临床的研发和应用。

那时我的研究主要是证明第十一凝血因子，之前的研究主要是anti-Factor10和Factor2a这两个抗凝因子的药物糖心vlog在线观看。这些抗凝因子虽然能够把血栓溶解，起到降血栓的作用，但是会发生出血的副反应tangxin。我们发现以色列、土耳其以及伊朗等地的犹太人的心血管病和血栓疾病的发生率比较低。这主要是因为他们基因里的第十一凝血因子表达较低，动物研究表明，反义寡核苷酸因子XI a不增加出血风险，同时还能显著抑制血栓形成,因此我们就以第十一凝血因子为靶点进行研究。

鉴于患者在进行膝盖手术时，静脉血栓栓塞症（VET血栓）发生概率十分高，因此先在正常受试者身上做了Ⅰ期临床研究。我们用antisense oligo（反义核酸）把Factor11基因下调，在正常人身上可以达到70%～80%的降低，这也验证了我们的假设，从而就可以转移到膝盖手术病人身上观察疗效。

膝盖手术的静脉血栓率非常高（30~40%），我们下调了Factor11以后，发现血栓率是显著降低的，而受试者的出血和对照组几乎没有区别，这是一个非常有意义的研究发现。这打破了此前研究者们认为只要是降血栓抗凝药物都会发生出血副反应的观念。此研究为最终获得抗凝药物领域的“holy grail”（即降血栓而不出血）打开了大门。

这一研究改变了抗凝药物的治疗前景，BMS、拜耳、诺华等大药企相继开展了临床研究。这也是我此前进行的一个非常有意义的研究。

另外一个是在糖尿病领域。在糖尿病领域，我参与开发了第一个GLP-1RA产品（Byetta），这是我此前在Amylin Pharmaceuticals公司工作时参与开发的产品，Amylin公司现在已经被BMS收购。

当时我的团队已经考虑到了GLP-1受体不仅在胃肠道有分布，在肾脏也有受体。基于这一假设，我们做了一个临床前研究。这一研究用于证明GLP-1RA对于肾脏有保护作用。过了近20年，在现在的研究以及广泛应用的临床来看，GLP-1RA类药物的肾脏保护作用非常明显，在降糖的同时，可改善肾脏组织结构损伤，并减少尿蛋白。以上两段经历，我认为是我此前职业生涯中最有价值的两项研究。

Q：你认为，卓越的CMO应该具备哪些特质？

A：首先，CMO要有丰富的临床经验，我认为这是必备条件，通常需要10～20年的经验。CMO最好有一个比较全面的知识储备，这就意味着他不仅仅是在多种治疗领域都有经验，还需要具备好的策略分析能力，最后一点是“接地气”。一个CMO需要临床经验丰富的同时还需要制药界的“接地气”经验，临床研发经验、临床行医经验、工业界经验、策略分析能力都具备也还是不够的，协调的能力也非常重要。一位好的CMO需要具备拥有卓越的领导才能，需要有能力把团队组织起来，能够带动周围人的积极性。

Q：CMO在药物研发过程中扮演着什么样的角色？

A：首先CMO对整个公司来讲是一个“旗帜”，或者说是“门面”，代表公司的临床研发风格，同时CMO还是公司与其他公司合作、获得投资人认可的“能力”之一。

CMO的领导力不仅仅体现在临床研发，还有临床运营、转化医学、医学安全监查以及所有的外部沟通甚至监管。

CMO要和美国的FDA、中国的NMPA、澳洲的TGA、日本的PMDA以及欧盟的EMA打交道。CMO是一家公司的门面，因此，他不仅需要拥有超高的沟通能力和协调能力，还需要超高的社交能力和社交资源，这不仅包括患者组织沟通资源，还有临床PI、意见领袖资源，甚至包括非盈利患者组织或是基金会等资源。

美国、欧洲等地有一些非盈利患者组织或是基金会，他们有很深的患者“人脉”及信息库，所以这些组织也是CMO的“资源”，帮助CMO找到患者，还能够倾听患者的反馈。这类组织或者基金会也很期待药企找到他们，他们很愿意帮助企业找到可以参与临床研究的患者。

这也能避免一些临床研究常见的问题，比如说按部就班、过于依赖CRO找受试者。对于罕见疾病更是如此，非盈利性疾病基金会发挥着关键作用。

Q：从你的观察来看，国内的CMO群体现状是怎样的？

A：我觉得是参差不齐，有好也有坏。其中，坏的情况有几种典型。

对于国内的Biotech公司来说，首先一些CMO具备一定的视野，也有一定的分析能力，但“接地气”的能力可能比较薄弱，说白了就是“会说但是不会做”糖心vlog官网。

他们可能有一个非常优秀的背景，但是通常会“说”，却不知道如何指导下属去完成一个项目。

第二种情况是，在转型中的中国药企对对方的背调不是很清楚，有的CMO，虽然有医学专业毕业的背景，但是没有丰富的临床管理经验，这就会造成一些不必要的资源浪费。

当然也有一些好的CMO，这些好的CMO的确之前独立领导过一些全球性临床研究，或是了解国外的审评。我看到一些公司他们从国外引进了一些有美国FDA审评经验的或与FDA/EMA监管交流有丰富经验的人才，他们的优势是有很强的监管导向。但是如何“把研发在中国做好”有待商讨。

所以每个公司的侧重点不一样，对于Biotech公司来讲，他们需要的不仅是符合监管要求的临床研发的策略，还需要一个“好的临床方案”，用有限的资源把药物研发做好。

Q：在满足临床需求的角度和提升中国研发创新影响力的角度来看，这些跟进的项目还有没有价值？你如何看待这种项目同质化的现象？

A：这种现象不仅仅在中国有，在美国也有，比如说美国的糖尿病DPP-4抑制剂就泛滥成灾，免疫方面JAK抑制剂也是到处开花。

在国内跟风现象普遍的原因之一是害怕失败，在这种情况下总是寻求稳妥的方法。实际上中国的Biotech公司还是需要不懈的努力，比如说雅创有THR-βagonist在进行代谢类疾病的研发，我们的THR-βagonist还在进行差异化的研发，争取开发出它还没有为人所知的用处，我们希望能够开发出一些罕见性疾病或者其他疾病的新药，并做到临床获批。

我认为新药开发就需要去冒险，而不是一味走别人走过的路。

如何做到First-in-class，我认为药企可以和科研单位、高校进行广泛合作，发现了一个新靶点后，应该有勇气去投资，而不是重复做别人已经证明出来的东西。

当然这也是CMO的职责之一，“慧眼识英雄”，能够挑选出科研单位、高校产出的潜力早期项目。

（本文摘自《医药界·E药经理人》2022年7月刊）